FBI Akademisi'nde henüz stajyer olan genç, hırslı ve zeki Clarice Starling, Davranış Bilimleri Bölümü'nün efsanevi şefi Jack Crawford tarafından acil bir görev için çağrılır. Crawford, "Buffalo Bill" takma adıyla bilinen ve kurbanlarını, özellikle kilolu kadınları kaçırıp derilerini yüzen bir seri katilin peşindedir. FBI, Bill'in psikolojik profilini çıkarmakta zorlanmaktadır. Crawford, Starling'den, yüksek güvenlikli bir akıl hastanesinde tutulan, eski bir psikiyatrist ve yamyam bir seri katil olan Dr. Hannibal Lecter ile görüşmesini ister. Amaç, Lecter'ın zekasını kullanarak Buffalo Bill'in zihnine girmektir.
Clarice, Baltimore'daki hastaneye gittiğinde, hücresinde cam bir bölmenin ardında duran, son derece nazik, kültürlü ama bir o kadar da ürkütücü Dr. Lecter ile tanışır. Lecter, Starling'in çaylaklığını ve kokusunu (ucuz parfümünü ve deri çantasını) hemen analiz eder. Aralarında tuhaf bir "Quid Pro Quo" (Al gülüm ver gülüm) anlaşması başlar. Lecter, Buffalo Bill hakkında ipuçları vermeyi kabul eder; ancak karşılığında Clarice'in ona kendi hayatından, çocukluğundaki en derin travmalardan ve korkulardan bahsetmesini ister. Bu travma, Clarice'in amcasının çiftliğinde duyduğu kesilen kuzuların çığlıklarıdır.
Olaylar, bir senatörün kızı olan Catherine Martin'in Buffalo Bill tarafından kaçırılmasıyla hızlanır. Artık Catherine'in ölmemesi için zamanla bir yarış başlamıştır. Lecter, Bill'in "dönüşüm" arzusunda olduğunu, kadın derilerinden kendine bir "kıyafet" dikerek bir nevi kelebek gibi kozasından çıkmak istediğini açıklar. İpuçları, boğazına "Ölü Başlı Güve" (Acherontia styx) tıkanmış cesetlerle birleşince soruşturma derinleşir.
FBI, yanlış izler peşinde koşarken, Clarice Starling, Lecter'ın verdiği şifreli bilmeceleri çözerek Bill'in eski bir terzi olduğunu ve ilk kurbanıyla bağlantısını keşfeder. Bu sırada Lecter, yetkilileri manipüle ederek daha az güvenlikli bir yere nakledilmeyi başarır ve buradan kan donduran, son derece zeki bir planla firar eder. Lecter artık özgürdür.
Clarice ise, FBI desteği olmadan, sadece sezgileri ve Lecter'ın yönlendirmeleriyle katilin evini bulur. Finalde, karanlık bir bodrum katında, gece görüş gözlüğü takan bir katil ile karanlıkta el yordamıyla ilerleyen bir stajyerin ölümcül köşe kapmacası yaşanır. Kitap, Catherine'in kurtarılmasıyla biterken; Lecter'ın Clarice'e yazdığı ve "Kuzuların çığlıkları dindi mi?" diye sorduğu mektupla, avın ve avcının sonsuz döngüsüne atıfta bulunarak sonlanır.
