Leskov, bir memurun oğlu olarak dünyaya geldi. On beş yaşındayken babasını kaybetti ve ailesinin maddi durumu bozulunca eğitimini yarıda bırakıp memuriyete başladı. Orel ve Kiev’de çeşitli mahkemelerde ve idari işlerde çalıştı. Bu yıllar, onun Rus bürokrasisini, köylüsünü, tüccarını ve ruhban sınıfını yakından gözlemlemesini sağladı. Özellikle bir İngiliz şirketinde çalışırken Rusya’yı uçtan uca gezmesi, ona bitmek bilmeyen bir hikâye kaynağı sundu.
Leskov, çağdaşlarının aksine yazarlığa geç (otuzlu yaşlarında) başladı. Gazetecilikle girdiği edebiyat dünyasında, Rus toplumunun dini inanışlarını, batıl inançlarını ve ahlaki değerlerini konu alan makale ve hikâyeler yazdı. 1864'te yayımlanan "Mtsensk İlçesi’nin Lady Macbeth’i" adlı eseri, taşra hayatındaki şiddeti ve tutkuyu Shakespearevari bir derinlikle işleyerek büyük ses getirdi. (Bu eser daha sonra Şostakoviç tarafından operaya uyarlanmıştır.)
Leskov'un hayatı edebi kavgalarla geçti. 1860'lardaki radikal nihilist akımları eleştirdiği için sol kanat eleştirmenler tarafından dışlandı; ancak kilise ve devlet bürokrasisini de acımasızca hicvettiği için muhafazakârlarca da sevilmedi. Bu durum onu edebiyat çevrelerinde yalnız bıraktı. En ünlü eseri sayılan "Solak" (The Steel Flea) hikâyesinde, Rus zanaatkârının dehasını ve bu dehanın bürokrasi karşısındaki trajik kaderini eşsiz bir mizahla anlattı.
Yaşamının son on yılında Lev Tolstoy ile tanıştı ve onun ahlaki öğretilerinden derinden etkilendi. Bu dönemde yazdığı hikâyelerde dini dogmaları eleştirip "doğru yaşam" ve "erdem" arayışına odaklandı. "Mühürlenmiş Melek" ve "Büyülü Gezgin" gibi eserlerinde Rus insanının mistik dünyasını ve dayanıklılığını işledi.
Leskov, 1895 yılında astım krizleri ve kalp yetmezliği sonucu vefat etti. O dönemde hak ettiği değeri tam göremese de, 20. yüzyılda dili en iyi kullanan Rus yazarlardan biri olarak yeniden keşfedildi. Walter Benjamin, ünlü "Anlatıcı" (The Storyteller) denemesinde Leskov'u modernleşen dünyada kaybolan "hikâye anlatma sanatının" son büyük temsilcisi olarak tanımlamıştır.
