Saltıkov-Şçedrin, aristokrat bir ailede büyümesine rağmen annesinin sert yönetimi altında zor bir çocukluk geçirdi. Puşkin'in de okuduğu prestijli Çarskoye Selo Lisesi’nde eğitim gördü. Henüz genç bir memurken yazdığı bazı yazılar "tehlikeli ve yıkıcı" bulunduğu için 1848 yılında Vyatka’ya sürgüne gönderildi. Sekiz yıl süren bu sürgün, onun Rus taşrasını ve devlet çarklarının nasıl işlediğini (ya da işlemediğini) en ince ayrıntısına kadar gözlemlemesini sağladı.
Çar II. Aleksandr'ın tahta çıkışıyla affedildi ve St. Petersburg'a döndü. İlginç bir şekilde, hem muhalif bir yazar hem de yüksek rütbeli bir devlet memuru olarak kariyerine devam etti. Ryazan ve Tver eyaletlerinde vali yardımcılığı yaptı. Görevi sırasında rüşvete ve yolsuzluğa karşı savaş açtığı için adı "Vyatka'nın belası"na çıktı. 1868 yılında tamamen memuriyetten ayrılarak kendini edebiyata adadı.
En büyük başyapıtlarından biri olan "Bir Kasabanın Tarihi" (Istoriya odnogo goroda), Rusya’nın otoriter yönetim yapısını ve halkın boyun eğmişliğini hayali bir kasaba üzerinden trajikomik bir dille eleştirir. Diğer dev eseri "Golovlyov Ailesi" (Gospoda Golovlyovi) ise, Rus edebiyatındaki en karanlık aile portrelerinden biridir. Romanın başkarakteri "Ciciş Porti" (İyuduška), Rus edebiyatındaki ikiyüzlülüğün ve manevi boşluğun zirve noktasıdır.
Ömrünün son yıllarında Anayurt Notları dergisini yönetirken, sansürle mücadele etmek için dili bir silah gibi kullandı. Hayvan masallarını andıran ama aslında siyasi taşlamalar olan "Masallar" (Skazki) serisiyle geniş kitlelere ulaştı. Yazılarında "Ezop dili"ni o kadar ustaca kullandı ki, okuyucular satır aralarındaki devrimci mesajları hemen anlıyordu.Dergisi 1884 yılında hükümet tarafından kapatılınca büyük bir sarsıntı yaşadı. Sağlığı giderek bozuldu ancak yazmayı hiç bırakmadı. 1889 yılında Petersburg'da öldüğünde, vasiyeti üzerine hayran olduğu Turgenyev'in yakınına defnedildi.
Saltıkov-Şçedrin, Tolstoy’un deyimiyle "insanın yüzüne gerçeği tokat gibi çarpan" bir yazardır. O, gülmekten çok düşündüren, Rus insanının zaaflarını ve sistemin çarpıklığını cerrah titizliğiyle deşen bir edebiyat doktorudur.
