Floransa Cumhuriyeti Erken Rönesans'ın entelektüel mimarlarından Piero della Francesca, sanat ve matematiği eşi görülmemiş bir kesinlikle sentezleyen nadir dehalardandır. Döneminin sanat anlayışını, salt dinsel bir anlatı aracı olmaktan çıkarıp, evrenin geometrik ve rasyonel düzenini yansıtan analitik bir düzleme taşımıştır. Figürlerindeki heykelsi durgunluk, kusursuz oranlar ve perspektif kullanımı, Rönesans hümanizminin matematiksel bir dışavurumudur. Onun sanatı, duygusal bir taşkınlıktan veya dramatik bir hareketlilikten ziyade, stoacı bir sükunet ve hesaplanmış bir optik mükemmellik barındırır.
Floransa'da Domenico Veneziano'nun yanında edindiği erken dönem tecrübeleri, Piero'nun ışık ve renk algısını radikal biçimde şekillendirmiştir. Masaccio'nun figürlerindeki ağır, fiziksel gerçekliği ve Brunelleschi'nin devrim niteliğindeki lineer perspektif kuramlarını derinlemesine inceleyerek kendi eşsiz görsel sözlüğünü oluşturmuştur. Eserlerindeki atmosferik ışık kullanımı, yalnızca estetik bir tercih değil, nesnelerin hacmini ve mekansal derinliği vurgulamak için tasarlanmış bilimsel bir araç işlevi görür. Bu bağlamda Piero, sadece bir ressam değil, optik kurallarını ve geometriyi tuvale entegre eden bir bilim insanıdır.
Olgunluk döneminde Rimini, Ferrara ve özellikle Urbino saraylarında Federico da Montefeltro'nun himayesinde çalışması, sanatsal vizyonunu rafine etmesini ve dönemin en ileri düzey entelektüelleriyle etkileşime girmesini sağlamıştır. Arezzo'daki San Francesco Kilisesi'nde yer alan "Gerçek Haç Efsanesi" fresk döngüsü, perspektif, anatomi ve ışığın birleşimi açısından Batı sanat tarihinin zirve noktalarından biri kabul edilir. Bu eserlerdeki karmaşık anlatı yapısı, rastgele değil, katı bir matematiksel grid sistemi üzerinden kurgulanmış olup, izleyiciye adeta dondurulmuş, ebedi bir zaman dilimini deneyimletir.
Sanatçının görsel üretimi kadar, yazılı teorik mirası da tarihin seyrini değiştirmiştir. De Prospectiva Pingendi (Resimde Perspektif Üzerine) adlı incelemesi, perspektifin kurallarını formüle eden ilk ve en kapsamlı eserlerden biridir. Üç boyutlu uzayın iki boyutlu bir yüzeye sıfır hata ile aktarılması üzerine yazdığı bu tezler, öğrencisi ünlü matematikçi Luca Pacioli aracılığıyla (ve sık sık Pacioli tarafından alıntılanarak) Leonardo da Vinci başta olmak üzere Yüksek Rönesans ustalarının temel başvuru kaynağı olmuştur. Piero, resmi sıradan bir zanaat olmaktan çıkarıp, dönemin quadrivium (geometri, aritmetik, astronomi, müzik) disiplinlerine eşdeğer bir bilimsel statüye yükseltmiştir.
Piero della Francesca'nın son yılları, üretkenliğinin azalması ve büyük olasılıkla görme yetisini yavaş yavaş kaybetmesiyle, teorik yazılarına ağırlık vererek geçmiştir. 1492'de, doğduğu ve sanatının merkez üssü kıldığı Sansepolcro'da hayata veda etmiştir. Ölümünden sonraki birkaç yüzyıl boyunca Barok ve Romantik dönemin dramatik akımlarının gölgesinde kalsa da, 20. yüzyılda formlarının soyutlamaya olan matematiksel yakınlığı sayesinde yeniden ve çok daha güçlü biçimde keşfedilmiştir. Kübistler ve Post-Empresyonistler, onun kompozisyonlarındaki zaman dışı sessizliği, uzamsal mantığı ve yapısal kurguyu, modern sanatın en önemli öncü adımlarından biri olarak selamlamışlardır.