Floransa Cumhuriyeti Rönesans'ın mimari ayağını Brunelleschi, resim ayağını Masaccio inşa etmişse, heykeltıraşlık boyutunu var eden tekil deha Donatello'dur. Batı sanat tarihinin en dramatik kopuşlarından birini gerçekleştirerek, Ortaçağ Gotik sanatının mimariye bağımlı, uzatılmış, kemiksiz ve stilize heykellerini, kendi ayakları üzerinde duran, içsel bir psikoloji barındıran otonom bireylere dönüştürmüştür. Donatello'nun sanatı sadece formun değil, insanlık halinin (conditio humana) taşa, tunca ve ahşaba kazınmasıdır. Eserlerindeki karakterler, ilahi bir durgunluktan ziyade zihinsel bir gerilimi, düşünceyi ve eylem potansiyelini barındırır. Antik Roma ve Yunan heykeltıraşlığından Antikite'nin formülünü (contrapposto - ağırlığın tek bacağa verilerek diğerinin serbest bırakılması) yeniden keşfetmiş, ancak Antik idealizmi körü körüne kopyalamak yerine, onu Rönesans hümanizmi ve psikolojik bir realizm ile sentezlemiştir.
Gençlik yıllarında, dostu mimar Filippo Brunelleschi ile Roma'ya yaptığı seyahat, kariyerinin dönüm noktasıdır. Birlikte Roma kalıntıları arasında yaptıkları kazılar ve ölçümler, klasik oranları içselleştirmesini sağlamıştır. Ancak Donatello hiçbir zaman salt bir antikite taklitçisi olmamıştır. Orsanmichele için yonttuğu ünlü Aziz George (San Giorgio) heykelinde zırhlı bir azizi durağan değil, görünmez bir düşmana karşı teyakkuz halinde, içsel bir endişe ve cesaret çatışması yaşarken tasvir etmiştir. Bu eserle heykel, sadece bedeni değil, zihinsel faaliyeti de sergileyen bir ortama dönüşmüştür. Aynı eserin kaidesinde uyguladığı stiacciato (sığ rölyef) tekniği ise, Brunelleschi'nin matematiksel lineer perspektifini mermer yüzeyde milimetrik derinlik farklılıklarıyla uyguladığı devrimsel bir optik yanılsamadır.
Medici ailesi, özellikle Cosimo de' Medici ile olan hayat boyu dostluğu ve patron-sanatçı ilişkisi, dönemin sansür mekanizmalarından sıyrılarak olağanüstü cesur işler üretmesine olanak tanımıştır. Bunun en cüretkar örneği, sanat tarihinde Antik Roma'nın çöküşünden bin yıl sonra üretilen ilk büyük ölçekli, bağımsız çıplak tunç heykel olan Davut (David) heykelidir. Medici sarayının iç avlusu için dökülen bu eser, klasik bir kahraman figüründen ziyade, şapkası ve botlarıyla erotik, androjen, neredeyse küstah bir zarafete sahip olan, teolojik anlatıyı seküler ve oldukça radikal bir estetik formun içine sokan provokatif bir şaheserdir. Bu heykel, Ortaçağ'ın günahkar kabul ettiği insan bedeninin sanatsal bir özne olarak yeniden taçlandırılmasının manifestosudur.
Olgunluk döneminde Floransa sınırlarını aşarak on yıl kadar Padova'da çalışmış, burada kondottiyere (paralı asker lideri) Gattamelata'nın anıtsal tunç atlı heykelini dikmiştir. Antik Roma imparatoru Marcus Aurelius'un atlı heykelinden beri bu büyüklükte ve ustalıkta bir eser dökülmemişti. Gattamelata heykeli, idealize edilmiş bir tanrı-kral tasviri değil, zekası ve askeri dehasıyla kendi kaderini çizen Rönesans bireyinin anıtsallaştırılmış formudur. Donatello, atın ve binicinin kütlesini öyle sağlam bir geometriyle kurgulamıştır ki, devasa tunç yapı salt statik bir ağırlık değil, dizginlenmiş potansiyel bir kinetik enerji yayar.
Donatello'nun sanatındaki en çarpıcı evre, yaşamının son yıllarına tekabül eder. Yaşlandıkça, Erken Rönesans'ın idealize edilmiş uyumundan tamamen koparak acı verici, dışavurumcu ve çiğ bir natüralizme yönelmiştir. Ahşaptan yonttuğu Tövbekar Mecdelli Meryem heykeli, güzelliğin, gençliğin ve formun tamamen reddedildiği, eti kemiğine yapışmış, çilecilikten adeta bedeni çürümüş ama ruhsal olarak devasa bir karakterin sarsıcı bir portresidir. Bu eser, 20. yüzyıl Alman Dışavurumculuğunu yüzlerce yıl önceden haber veren, estetiğin salt "güzel" olanla değil, "gerçek" olanla ölçülmesi gerektiğini savunan felsefi bir çığlıktır. Ölümünde Medici ailesinin San Lorenzo'daki mozolesine gömülmesi, onun bir zanaatkar değil, Floransa'nın entelektüel ve ruhsal bir kurucusu olarak kabul edildiğinin nihai tescilidir.