Roberto Bolaño'nun tamamlayamadan hayata veda ettiği ve mirasçılarının tek cilt halinde yayımladığı 2666, birbirinden bağımsız gibi görünen ama hepsi Meksika'nın Santa Teresa kentinde (gerçekteki Ciudad Juárez) kesişen beş ana bölümden oluşur.
Birinci Bölüm (Eleştirmenler Kısmı): Hayatlarını, kimsenin görmediği Alman yazar Benno von Archimboldi'nin eserlerini incelemeye adamış dört Avrupalı akademisyeni (Pelletier, Morini, Espinoza ve Norton) konu alır. Akademik saplantılar, aşk üçgenleri ve edebiyat dedikoduları ile başlayan hikaye, yazarın izinin Santa Teresa'da bulunmasıyla karanlık bir hal alır.
İkinci Bölüm (Amalfitano Kısmı): Santa Teresa Üniversitesi'nde çalışan Şilili felsefe profesörü Amalfitano'nun, deliliğin kıyısındaki yaşamına odaklanır. Eşi tarafından terk edilmiş, kızıyla yaşayan Amalfitano, "geometri kitabı asan" bir entelektüelin zihinsel çöküşünü simgeler.
Üçüncü Bölüm (Fate Kısmı): Aslen siyahi meseleleri yazan Amerikalı gazeteci Quincy Williams'ın (takma adı Oscar Fate), bir boks maçı için geldiği Santa Teresa'da kendini kadın cinayetlerinin ortasında bulmasını anlatır.
Dördüncü Bölüm (Suçlar Kısmı): Romanın en zorlu, en tartışmalı ve en sarsıcı bölümüdür. Santa Teresa'da 1993-1997 yılları arasında tecavüze uğrayıp öldürülen yüzlerce kadının cesedinin bulunuşu, adli tıp raporu soğukluğunda, tek tek ve yüzlerce sayfa boyunca anlatılır. Okur, şiddetin tekrarlayan doğası karşısında hissizleşmeye zorlanır.
Beşinci Bölüm (Archimboldi Kısmı): Gizemli yazar Benno von Archimboldi'nin, yani asıl adıyla Hans Reiter'in, II. Dünya Savaşı Almanya'sından başlayıp Santa Teresa'ya uzanan hayat hikayesidir. Bu bölüm, tüm kitabın şifrelerini çözen ve döngüyü tamamlayan kısımdır. 2666, çözülen bir gizemden ziyade, dünyanın merkezindeki "karanlık deliğe" yapılan bir yolculuktur.
