Manfred, Lord Byron'ın 1816 yılında İngiltere'den sürgün edilmesiyle sonuçlanan ensest skandalının psikolojik bir otopsisidir. Oyun, İsviçre Alpleri'ndeki Gotik bir şatoda, büyü ve kara bilimlerle uğraşarak doğaüstü güçlere hükmetmeyi öğrenmiş asilzade Manfred'in monoloğuyla başlar. Manfred, derin, isimsiz ve affedilmez bir günah (sevdiği tek kadın olan ve kendi kanından gelen Astarte'nin ölümüne neden olması) yüzünden büyük bir hiçlik ve azap içindedir. Evrendeki 7 elementi (ruhu) çağırır. Ruhlar ona her şeyi, gücü, hakimiyeti verebileceklerini söylerler. Ancak Manfred onlardan tek bir şey ister: "Unutuş" (Oblivion). Ruhlar bunu veremezler, çünkü onlar sadece fiziksel evrene hükmederler; insanın zihnine, hafızasına ve vicdanına müdahale edemezler.
Çaresiz kalan Manfred, Jungfrau dağına çıkarak intihar etmeye yelken açar. Ancak tam uçurumdan atlayacakken sıradan bir Dağ Keçisi Avcısı (Chamois Hunter) tarafından kurtarılır. Avcı, ona sade, ahlaklı ve Hristiyanlığa uygun bir yaşamı tavsiye etse de, Manfred sıradan insanların bu basit ve "sürüye ait" yaşam tarzını kibrinden dolayı reddeder; o bir aslandır, sürüyle birlikte yaşayamaz.
Eserin en karanlık bölümü, Manfred'in kötülük tanrısı Arimanes'in (Ahriman) yeraltı salonuna inmesidir. Orada, zebaniler Arimanes'e tapınırken Manfred diz çökmeyi reddeder; çünkü kötülüğe bile boyun eğmeyecek kadar büyük bir iradesi vardır. Arimanes'in büyücüleri, Manfred'in isteği üzerine Astarte'nin ruhunu (Fantomunu) çağırırlar. Manfred, işlediği günah için Astarte'ye yalvarır, ondan sadece onu affettiğini veya en azından ona lanet okumasını söylemesini ister. Ancak Astarte'nin o soğuk ruhu sadece "Manfred, dünyevi acıların yarın sona erecek" diyerek, onun ertesi gün öleceğini haber verir ve affedip affetmediğini söylemeden karanlığa karışır. Bu, felsefi olarak vicdan azabının hiçbir dış güç (ruhlar veya sevgilinin kendisi) tarafından silinemeyeceğinin ilanıdır.
Üçüncü Perde'de, ölümü bekleyen Manfred'in yanına şatosunda bir Başrahip (Abbot) gelir. Din adamı, Manfred'in günahlarını kiliseye itiraf edip Tanrı'dan af dilemesini, böylece cehennemden kurtulabileceğini söyler. Manfred kurumsal dini ve bu ucuz kurtuluş teorisini sertçe reddeder; o kendi cezasını kendi çekecektir. Tam o sırada şatoya cehennem zebanileri (şeytanlar) gelir; Manfred'in suçlu olduğunu, zamanının dolduğunu ve ruhunu cehenneme götüreceklerini söylerler. İşte bu final, Faust ile Manfred arasındaki mutlak ayrım noktasıdır. Manfred şeytanları kovar. Onlarla hiçbir anlaşma yapmadığını, ruhunu onlara satmadığını söyler. Kendi işlediği günahın bedelini cehennem ateşinin değil, ancak kendi "ölümsüz zihninin" verebileceğini haykırır. Şeytanlar, bu mutlak irade karşısında aciz kalıp geri çekilirler. Manfred, hiçbir dış güce boyun eğmeden, yalnızca kendi kararıyla ve kendi yalnızlığıyla ölür. Başrahip, onun nereye gittiğini bilmediğini söyleyerek dehşet içinde kalır.
