İçindeki melankoliden ve karadaki yaşamın sıkıntılarından kurtulmak için ne zaman daralsa denize açılmayı, özellikle de balina avına çıkmayı arzulayan Ishmael, bu amaçla New Bedford'a gelir. Burada kaldığı handa, dış görünüşü ürkütücü, yüzü dövmelerle kaplı ama özünde son derece asil ve dürüst bir yamyam zıpkıncı olan Queequeg ile tanışır ve ikili arasında güçlü bir dostluk başlar.
Birlikte Nantucket adasına geçen dostlar, eski savaşlardan kalma bir gemi gibi duran, her yanı balina kemikleri ve dişleriyle süslenmiş Pequod adlı balina gemisine yazılırlar. Geminin asıl kaptanı Ahab, yolculuğun ilk günlerinde kamarasına kapanıp hiç ortalığa çıkmaz.
Ancak bir süre sonra, fildişinden yapılmış takma bacağı ve yüzündeki şimşek izini andıran yara iziyle güvertede beliren Kaptan Ahab, tüm mürettebatı bir araya toplayarak bu seferin asıl ve gizli amacını açıklar: Geçmişte bacağını koparan Moby Dick adındaki efsanevi Beyaz Balina'yı bulup ondan intikam almaktır.
Geminin sağduyulu ve dindar ikinci kaptanı Starbuck, akılsız bir hayvandan intikam almanın dince bir küfür ve mantıksız bir delilik olduğunu savunarak buna karşı çıkmaya çalışsa da, Ahab'ın şeytani iradesi ve karizması tüm mürettebatı büyüler ve onları kendi intikam yeminine ortak eder. Okyanuslar aşılarak Moby Dick'in peşinde dünyanın dört bir yanına yelken açılırken, Pequod sıklıkla başka balina gemileriyle karşılaşır.
Bu gemilerden Town-Ho, mürettebatında peygamberimsi bir deli barındıran Jeroboam, kaptanı Moby Dick yüzünden kolunu kaybeden Samuel Enderby ve Moby Dick ile çarpışırken oğlunu yitiren Rachel gemisinin kaptanları, Beyaz Balina'nın yarattığı dehşet verici ölümleri ve yıkımları Ahab'a aktarırlar.
Rachel gemisinin kaptanı, kayıp oğlunu aramak için Ahab'dan yardım istese de, intikam hırsından gözü dönmüş olan Ahab bu insani yardımı bile reddederek avının peşinden gitmeye devam eder. Bu süreçte Ahab, doğaya ve ilahi işaretlere adeta savaş açar; gizemli harpooneri Fedallah'ın kehanetlerine bel bağlar, kendi zıpkınını yabanıl harpoonerlerin kanıyla su vererek dövdürür ve yönünü bulmasını sağlayan sekstantını yere çalarak parçalar.
Mürettebat, balina avı mesleğinin tüm kanlı, zahmetli ve tehlikeli ritüellerini yaşarken, Ahab'ın deliliği gemiyi adım adım kaçınılmaz bir sona sürükler. Sonunda Pasifik okyanusunun ekvator sularında Moby Dick görülür ve tam üç gün sürecek olan o destansı, felaket dolu kovalama başlar. İlk gün Moby Dick, devasa gövdesiyle Ahab'ın sandalını ikiye böler.
İkinci gün Beyaz Balina, zıpkın halatlarına dolanarak sandalları birbirine çarpar, parçalar ve Ahab'ın takma bacağını bir kez daha kırarken, gizemli yoldaşı Fedallah halatlara kapılarak sulara gömülür. Çılgınlığı zirveye ulaşan Ahab, üçüncü gün uyarılara kulak asmadan yeniden saldırıya geçer ancak Moby Dick bu kez doğrudan Pequod'a yönelerek geminin omurgasını parçalar ve onu batırır.
Ahab, can düşmanına son zıpkınını fırlatır fakat hızla boşalan halat boynuna dolanarak onu da denizin derinliklerine çeker. Gemi, devasa bir girdap yaratarak tüm mürettebatı ve sandalları yutarken, bu mahşer yerinden sadece Queequeg'in daha önce kendisi için hazırlattığı tabutun (cankurtaran simidinin) üzerine tutunan Ishmael sağ kurtulur.
